איקוסנואידים - Eicosanoids הינם מטבוליטים של חומצות שומן ארוכות שרשרת רב בלתי רוויות.
איקוזנואידים מהווים משפחה גדולה של תרכובות בעלות קשת רחבה במיוחד של פעילות ביולוגית, הן בצמחים ובבעלי חיים.

חומר המוצא לייצור איקוסנואידים הינן חומצות שומן רב בלתי רוויות, רובן חומצות שומן מסוג אומגה 6 כגון החומצה ארכידונית - Arachidonic acid, חומצה אדרנית - Adrenic acid וחומצה דיהומו-גאמה לינולאית - Dihomo-gamma-linolenic acid. מלבד חומצות שומן מסוג אומגה 6, ייצור איקוזנואידים מתקבל מהחומצה האיקוזופנטהאנואית – EPA, חומצת שומן מסוג אומגה 3 ומחומצה מידית - Mead acid, מסוג אומגה 9.

משפחת האיקוזנואידים מונה מספר מטבוליטים כגון: פרוסטגלנדינים (PG), תרומבוקסנים (TX), לויקוטריאנים (LT) וליפוקסינים (LX). פרוסטגלנדינים קיבלו את שמם מאחר והתגלו לראשונה בבלוטת הערמונית, ייצור התרומבוקסנים התגלה לראשונה בטסיות הדם (תרומבוציטים) וייצור הלויקוטריאנים התגלה לראשונה בכדוריות דם לבנות - ליוקוציטים. שמם של הליפוקסינים ניתן להם מאחר ותהליך ייצורם מתווך על ידי האנזים ליפוקסיגנאז – lipoxygenase.

הפרוסטגלנדינים והתרומבוקסנים הפעילים מבחינה ביולוגית הינם מסדרה 2 בגלל נוכחותם של שני קשרים כפולים פחמן-פחמן. הלויקוטריאנים השולטים הינם מסדרה 4 עקב נוכחותם של ארבעה קשרים כפולים פחמן-פחמן. עם זאת ישנם פרוסטגלנדינים וסדרת תרומבוקסנים חשובים מסדרה 1.

האיקוזנואידים משתתפים במספר רב של תהליכים ביולוגיים: בתהליך הדלקתי האיקוזנואידים משפיעים על עוצמת ומשך הכאב, עליה בחום בגוף, רבייה (כולל השראת לידה), עיכוב הפרשת חומצת הקיבה, בוויסות לחץ הדם באמצעות התרחבות או התכווצות כלי דם, ועיכוב או הפעלה של הצמדות טסיות דם ויצירת קרישי דם.

ייצור איקוזנואידים מחומצה ארכידונית

חומצות שומן, כולל חומצה ארכידונית, משולבות בעיקר בפוספוליפידים הממברניים: פוספטידילכולין, פוספטידיל-אתנול-אמין ופוספטידילאינוזיטול. שחרור החומצה הארכידונית מהפוספוליפידים מתאפשר על ידי פעולתו של האנזים פוספוליפאז A2 .

לאחר שחרורה, החומצה הארכידונית נמצאת בתא כחומצת שומן חופשית. החומצה הארכידונית עשויה לעבור מספר מסלולים מטבוליים, אשר כל אחד מהם נשלט על ידי אנזימים שונים ובכל מסלול נוצרות נגזרות שונות של איקוזנואידים.

מטבוליזם של חומצה ארכידונית: מסלול הציקלואוקסיגנאז -   Cyclooxygenase - COX
חומצה ארכידונית ניתנת לחמצון באמצעות אנזימים ממשפחת הציקלואוקסיגנאז – COX.

חמצון החומצה ארכידונית על ידי האנזים ציקלואוקסיגנאז מוביל להיווצרות פרוסטגלנדינים - PG ותרומבוקסנים - TX.

לציקלואוקסיגנאז קיימים 3 סוגים או איזואנזימים:
סוג I או COX-1  מיוצר בקיבה, כליות ובתרומבוציטים.
סוג II או COX-2 מיוצר בפיברובלסטים, מקרופאגים, כונדרוציטים, מוח, כליות, קיבה וברחם.
סוג III או COX-3 מיוצר בעיקר במוח.

פעולת האנזים ציקלואוקסיגנאז מהווה את הצומת המטבולית הדרושה ליצירת פרוסטגלנדין H2 ולהיווצרותם של תרומבוקסנים ופרוסטגלנדינים. עיכוב האנזים ציקלואוקסיגנאז על ידי תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, NSAID, יגרום להפחתת ייצור תרומבוקסנים ופרוסטגלנדינים וכתוצאה מכך יפחית את השפעתם הדלקתית.

ייצור פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית

ייצור תרומבוקסנים מחומצה ארכידונית

מטבוליזם של חומצה ארכידונית: מסלול הליפוקסיגנאז
החומצה הארכידונית עשויה לעבור מטבוליזם על ידי משפחת אנזימים מסוג ליפוקסיגנז.
קיימים מספר ליפוקסיגנזות אשר אינטראקציה עם כל אחד מהאנזימים מובילה לייצור מטבוליטים שונים.
5- ליפוקסיגנאז - 5-lipoxygenase קיים בתאים שונים, כגון: נויטרופילים, אאוזינופילים, מונוציטים, מקרופאגים ותאי מאסט. 5- ליפוקסיגנאז מוביל ליצירת לויקוטריאנים LTA4, LTB4, אשר על ידי תוספת מולקולת גלוטתיון, הופכים לסוג מסוים של לויקוטריאנים המכונים לויקוטריאנים של ציסטניל- LTC4. ה- LTC4, על ידי אובדן של חומצה גלוטמית בהשפעת G-glutamyl-transferase, מתקבל LTD4 אשר עצמו הופך ל- LTE4 בהשפעת דיפפטידאז על ידי אובדן גליצין.

ייצור לויקוטריאנים מחומצה ארכידונית

ייצור ליפוקסינים מחומצה ארכידונית

15- ליפוקסינגאז - 15- lipoxygenase. קיים בתאים שונים, כגון: נויטרופילים, מונוציטים, איאוזונופילים, פיברובלסטים ותאי מערכת העיכול 15- ליפוקסינגאז מוביל ליצירת ליפוקסינים ואיאוקסינים.
ליפוקסינים ממלאים תפקיד חיוני בהפחתת פגיעה מוגזמת ברקמות על ידי דלקות כרוניות. הליפוקסינים מווסתים את פעילותם של תאים לבנים, כגון: נויטרופילים, מקרופאגים, תאי T ותאי B. ליפוקסינים מווסתים רמות של גורמי שעתוק שונים ועל ידי כך גורמים "לכיבוי" גנים דלקתיים רבים.

איאוקסינים מופרשים מתאי דם לבנים – איאוזנופילים ותאי מאסט. בחולי לימפומה מופרשים איאוקסינים מתאים בשם - Reed–Sternberg cells, אשר מקורם בתאי דם לבנים מסוג B.
איאוקסינים גורמים לחדירות כלי דם לנוזלים ואחראיים לגרימת בצקת – אחת מתסמיני התהליך הדלקתי.

ייצור איאוקסינים מחומצה ארכידונית

ייצור רזולבינים מחומצות שומן מסוג אומגה – 3

רזולבינים – Resolvins, משתייכים לתת משפחה בשם - Specialized pro-resolving mediators – SPM, אשר כוללת מתווכים שומניים שונים כגון: פרוטקטינים -Protectins ו - מארזינים – Maresins. למשפחת ה – SPM מיוחסת השפעה אנטי דלקתית ופעולתם באה לידי ביטוי בשלב בו התהליך הדלקתי מגיע לידי סיום.
המקור לייצור רזולבינים הינו חומצות שומן מסוג אומגה 3 – החומצה האיקוזופנטאנואית - Eicosapentaenoic acid – EPA, החומצה הדוקוסהקסאנואית - Docosahexaenoic acid – DHA והחומצה הדוקוספנטאנואית - Docosapentaenoic acid – DPA.

רזולבינים נמצאים בעת זו תחת מחקר בשל מעורבותם בתהליך הדלקתי ואפשרות לשימוש ברזולבינים כאמצעי לריפוי דלקות.

המקור לייצור רזולבינים מסדרה E הינה החומצה האיקוזופנטאנואית – Eicosapentaenoic acid – EPA. מסלול יצירת רזולבינים מסדרה E, מתקיים בתחילה בשני מסלולים מקבילים, על ידי שני אנזימי מפתח – הראשון אנזים ממשפחת ציטוכרום P-450 והשני ציקלואוקסיגנאז-אספירין.

רזולבינים מסדרה D מיוצרים מחומצת השומן הדוקוסהקסאנואית - EPA Docosahexaenoic acid על ידי שני מסלולים עיקריים, מקבילים בעלי מטבוליטים דומים המסלול הראשון בסדרה זו מתחיל על ידי האנזים 15 – ליפוקסיגנאז ואילו במסלול השני קיימות שתי דרכים אלטרנטיביות קיימות להמרת החומצה הדוקוסהקסאנואית - EPA Docosahexaenoic acid לרזולבינים. EPA עשויה לעבור המרה על ידי אנזים ממשפחת ציטוכרום P-450 או על ידי ציקלואוקסיגנאז-אספירין. המטבוליטים הנוצרים במסלול זה דומים למסלול המתווך על ידי אנזימים ממשפחת הליפוקיגנאז, ההבדל הינו שהנגזרות הנוצרות הינן מסוג R בעמדה 17 ו – 7.

רזולבינים מסדרה T מיוצרים בטסיות דם בתגובה לחשיפה לאספירין או לאטורבסטטין – Atorvastatin. בטסיות הדם לאחר חשיפתם לתרופות הנ"ל, עוברת חומצות שומן מסוג אומגה 3 – דוקוספנטאנוית – DPA מטבוליזים, מטבוליט הבניים מעובד על ידי בתאים נויטרופילים, כנראה על ידי האנזים ארכידונט ליפוקיגנאז – 5 – Alox.

איבר / תא	השפעה	פרוסטגלנדין – PG תרומבוקסן – TX
כלי דם	כיווץ כלי דם	PGF2, TXA2
	הרחבת כלי דם	PGE, PGI2

טסיות דם	מגבירי הצמדות	TX
	מונעי הצמדות	PGE, PGI2

סימפונות	כיווץ	PGF, TXA2
	הרחבה	PGE, PGI2

מעי	תחושת בחילה, שלשול	PGE, PGF

קיבה	הפחתת הפרשות קיבה	PGE, PGI2

רחם	כיווץ	PGE, PGF

כליות	הגברת דם	PGE1, PGI2

איקוסנואידים השפעות פיזיולוגיות

פרוסטגלנדינים ותרומבוקסנים
השפעתם של פרוסטגלנדינים ותרומבוקסנים הינן מורכבות.
להלן טבלה אשר מסכמת את השפעתם על רקמות שונות בגוף האדם:

ליפוקסינים ואיאוקסינים
לליפוקסינים מיוחסת השפעה נוגדת דלקת.
מאחר וליפוקסינים משפיעים על מספר תאים ורקמות השפעתם הביולוגית מגוונת:
תאי דם לבנים:
נויטרופילים – Neutrophils - מונעים הגירת תאים, מונעים ייצור רדיקלים חופשיים - יוני סופר אוקסיד, מונעים ייצור תאים לבנים מסוג CD11b / CD18 מווסתים ייצור סלקטין.
מונוציטים – Monocytes - מגבירים הגירת תאים מבלי להגביר ציטוטוקסיות.
איאוזונופילים – Eosinophils - מונעים הגירת תאים.
תאי הרג טבעיים - Natural killer cells - מונעים ציטוטקסיות.

תאי מערכת העיכול – Enterocytes – מונעים ייצור TNF-α ואינטרלאוקין -8.

פיברובלסטים – Fibroblasts – מונעים ייצור אינטרלאוקין בטא - 1, אינטרלאוקין – 6, אינטרלאוקין – 8 ו - MMP-3 - Matrix metalloproteinase-3.

עורק הריאה וסימפונות – גורמים להתרחבות ומונעים כיווץ על ידי עיכוב פעולת פרוסטגלנדין F2 , אנדותלין ולויקוטריאנים.

איאוקסינים מופרשים מתאי דם לבנים – איאוזנופילים ותאי מאסט. בחולי לימפומה מופרשים איאוקסינים מתאים בשם - Reed–Sternberg cells, אשר מקורם בתאי דם לבנים מסוג B.
איאוקסינים גורמים לחדירות כלי דם לנוזלים ואחראיים לגרימת בצקת – אחת מתסמיני התהליך הדלקתי.

רזולבינים
תפקיד הרזולבינים והשפעתם על סיום התהליך הדלקתי נמצא תחת מחקר. ההשפעות הפיזיולוגיות המשוערות של רזולבינים כוללות:
• דיכוי הסננת תאי דם לבנים למקום הדלקת.
• הגברת פאגוציטוזה של מקרופאגים – השפעה על פינוי שאריות תאי דם לבנים, רקמות פגומות וחיידקים.
• השפעה על ביטוי גנים וייצור חלבונים אשר קשורים לסיום התהליך הדלקתי.
• הפחתת תחושת כאב.

איקוסנואידים והתהליך הדלקתי

התהליך הדלקת הכרוני מוכר כמרכיב מאחד במחלות כרוניות רבות הכוללות מחלות כלי דם, תסמונת מטבולית, מחלות נוירולוגיות ורבות אחרות. דלקת נוצרת בתגובה לנזק לרקמה על ידי מספר גורמים בניהם: טראומה ופלישה מיקרוביאלית.

השלב הראשון של התהליך נקרא השלב האקוטי וחשיבותו רבה בהגנה על הרקמה הפגועה. בשלב זה למתווכים ליפידים ממשפחת האיקוזנואידים כגון: פרוסטגלנדינים, תרומבוקסנים ולויקוטריאנים המיוצרים מחומצת השומן הארכידונית תפקידים קריטיים.
אינטראקציות בין פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים וציטוקינים פרו-דלקתיים מגבירים את הדלקת, על ידי גיוס תאי דם לבנים אשר מבצעים השמדת פולשים מיקרוביאלים, בליעת רקמות מתות והרחבת כלי דם אשר מאפשרת תנועה מהירה יותר של תאי הדם הלבנים וחומרי בנייה לרקמות הפגועות.

לאחר סיום התהליך הדלקתי האקוטי, יש חשיבות בהתחלת תהליכי סיום התהליך הדלקתי - Resolution, שכן תהליך דלקתי כרוני עשוי למעשה לפגוע ברקמה הפגועה ולגרום לייצור חלבונים דלקתיים אשר השפעתם הנרחבת מזיקה לגוף האדם.

עם זיהוי מתווכים ליפידים אשר מיוצרים מחומצות שומן חיוניות מסוג אומגה 3, עולות ראיות כי תהליך סיומה של הדלקת האקוטית עשוי להיות תהליך פעיל ומתוכנן ולא תהליך פסיבי, כפי שסברו בעבר. לחומצות השומן מסוג אומגה 3 EPA ו- DHA, ישנן תכונות אנטי-דלקתיות הנובעות מתחרות בחומצה ארכידונית - צמצום יצירת האיקוזנואידים הפרו-דלקתיים ויצירת מתווכים כגון רזולבינים אשר מסייעים לסיום התהליך הדלקתי.

בעוד שבשלב הדלקת האקוטית מתווכים ליפידים כגון לויקוטריאנים ופרוסטגלנדינים יחד עם ציטוקינים רבים, כימוקינים ורכיבים משלימים מעוררים נדידת תאים לבנים אל מקום הדלקת, הרי שהאירועים העיקריים בשלב סיום התהליך הדלקתי הינם הפסקת נדידת תאים לבנים נויטרופילים למקום הדלקת, הגברת פעולת הפגוציטוזה של תאים מקרופאגים, ייצור אינטרלאוקין – IL-12, כיווץ כלי דם והפחתת הצמדות טסיות דם.

החלפת מזונות עשירים בחומצה ארכידונית, המצויה בבשרים, על ידי מזונות עשירים בחומצות שומן מסוג אומגה 3, כגון: דגי ים צפוניים, אגוזי מלך, זרעי פשתן וצ'יה, שמן נר הלילה, עשויה לשפר יכולת האדם להתמודד עם תהליכים דלקתיים כרוניים ולהחיש את סיומו של התהליך הדלקתי הכרוני.

איקוסנואידים - Eicosanoids

לפגישת היכרות ללא
התחייבות וללא תשלום

לויקוטריאנים
הלויקוטריאנים מעורבים בתגובות אסתמטיות ואלרגיות והשפעתם מעצימה את התהליך הדלקתי. לחלק מהלויקוטריאנים כמו LTB4 השפעה כימוטקטית על נויטרופילים נודדים – גורמים לנדידת נויטרופילים למקום הדלקת. בנוסף לויקוטריאנים גורמים להיצרות הסימפונות, הגברת חדירות כלי הדם וייצור ריר בדרכי הנשימה והצטברותו.

תפקיד הלויקוטריאנים:
הגירת תאי הדם הלבנים
לויקוטריאן B4 מגייס תאי דם לבנים: נויטרופילים, תאי CD4 + T ותאי CD8 + לאתרי דלקת על ידי קישור לקולטן BLT1.
בתגובה לזיהומים ותגובות אלרגיות, תאי מאסט משחררים לויקוטריאנים, המושכים תאי דם לבנים נויטרופילים ותאי CD8 + T לאזורים הפגועים.

הגנה אנטי-מיקרוביאלית
בתאי דם לבנים אנושיים, לויקוטריאן B4 מגרה ייצור מולקולות בעלות השפעות אנטי-מיקרוביאליות עוצמתיות כגון: .α-defensins

לויקוטריאן B4 מגביר את פעולת הפגוציטוזה – בליעת חיידקים ווירוסים על ידי תאים לבנים – על ידי קישור לקולטן בתאים הלבנים וכן על ידי דיכוי פעולתו פרוסטגלנדין E2 בחסימת פעולת הפגוציטוזה.

תפקיד לויקוטריאנים של ציסטיניל - Cysteinyl-leukotrienes
לויקוטריאנים של ציסטיניל - LTC4, LTD4, LTE4 ידועים בהשפעתם העוצמתית על החמרת תסמיני האסטמה עלי ידי גרימת היצרות דרכי הנשימה, הגברת ייצור הריר וקידום דלקת ריאות.

ייצור ציטוקינים
לויקוטריאנים LTD4 ו- LTE4 גורמים לשחרור של אינטרלאוקין - IL-4 על ידי אאוזינופילים - תאי דם לבנים הנלחמים בזיהומים נגיפיים וטפיליים וגורמים לתסמינים אלרגיים.
לויקוטריאנים LTC4, LTE4, גורמים לשחרור ציטוקינים שונים כולל IL-5 ו- TNF-α מתאי מאסט - תאים דם לבנים המעורבים בתגובות אלרגיות.