תהליך הגלוקונאוגנזה הינו תהליך הפוך לתהליך הגליקוליזה, אשר בו מגלוקוז נוצר פירובט.
בתהליך הגלוקונאוגנזה משתתפים רוב האנזימים אשר משתתפים בתהליך הגליקוליזה להבדיל מהשלבים האחרונים של הגליקוליזה או השלבים הראשונים של הגלוקונאוגנזה.
מתוך עשרה שלבים אשר קיימים בגליקוליזה – שבעה שלבים משותפים לגלוקונאוגנזה. שלושה שלבים בתהליך הגליקוליזה אינם הפיכים ונעקפים על ידי תהליך הגלוקונאוגנזה:
• זרחון גלוקוז לגלוקוז 6 פוספט – על ידי האנזים הקסוקינאז או גלוקוקינאז.
• זרחון פרוקטוז 6 פוספט לפרוקטוז 1,6 ביספוספט על ידי האנזים פוספופרוקטוקינאז 1 - PFK.
• המרת פוספואנול פירובט לפירובט על ידי האנזים פירובט קינאז.
גלוקונאוגנזה
שלבים - מעקפים בתהליך הגלוקונאוגנזה
גלוקונאוגנזה - מעקף ראשון
השלב הראשון בתהליך הינו המרת פירובט לפוספואנול פירובט – Phosphoenolpyruvate – PEP.
שלב זה מבוצע על ידי שתי תגובות בהם מעורבים שני אנזימים: פירובט קרבוקסילאז ופוספואנול פירובט קרבוקסיקינאז.
התגובה הראשונה מתרחשת בתוך המיטוכונדריה. פירובט מומר לאוקסלואצטט על ידי האנזים פירובט קרביקסילאז, בתגובה נדרש ביוטין כקופקטור. לאוקסלואצטט אין גישה ישירה אל מחוץ למיטוכונדריה. האנזים מלאט דהידרוגנאז - Malate dehydrogenase מבצע המרה של אוקסלואצטט למלאט אשר יוצא מהמיטוכונדריה אל הציטוזול. מקור הפירובט הינו חומצות אמינו גלוקוגניות: אלנין, ציסטאין, גליצין, תראונין, סרין וטריפטופן.
לאחר יציאת מלט מהמיטוכונדריה, מלאט מומר בציטוזול בחזרה לאוקסלואצטט. בציטוזול, אוקסלואצטט מומר לפוספואנול פירובט על ידי האנזים פוספואנול פירובט קרבוקסיקינאז. Phosphoenolpyruvate carboxykinase. בתגובה נדרש יון מגנזיום Mg+2 כקופקטור.
גלוקונאוגנזה - מעקף שני
בשלב השני מומר פרוקטוז 1,6 ביספוספט ל - פרוקטוז 6 פוספט על ידי האנזים פרוקטוז 1,6 ביספוספטאז - fructose 1,6-bisphosphatase. בתגובה מתבצעת הידרוליזה של קבוצת פוספט מ – C1 – קבוצת הפוספט אינה משמשת ליצירת ATP. בתגובה נדרש יון מגנזיום Mg+2 כקופקטור.
גלוקונאוגנזה - מעקף שלישי
בשלב השלישי מתבצעת תגובה דומה לתגובה בשלב השני. גלוקוז 6 פוספט מומר לגלוקוז על ידי האנזים גלוקוז – 6 פוספטאז - glucose 6-phosphatase. בתגובה מתבצעת הידרוליזה של קבוצת פוספט, קבוצת הפוספט אינה משמשת ליצירת ATP. בתגובה נדרש יון מגנזיום Mg+2 כקופקטור.
גלוקונאוגנזה - סיכום התגובות
שלב ראשון:
Pyruvate + HCO3- +ATP → Oxaloacetate + ADP + Pi
Oxaloacetate + NADH + H+ → malate + NAD+
Malate + NAD+ → Oxaloacetate + NADH + H+
Oxaloacetate + GTP → Phosphoenol pyruvate + GDP + CO2
שלב שני:
Fructose-1,6-bisphosphate +H2O → fructose-6-phosphate + Pi
שלב שלישי:
Glucose-6-phosphate + H2O → Glucose + Pi
גלוקונאוגנזה – סובסטרטים
מספר מולקולות עשויות להשתלב בתהליך הגלוקונאוגנזה: לקטט, אלנין, גליצרול וחומצות אמינו גלוקוגניות
לקטט לקטט נוצר בגוף כתוצר סופי של תהליך הגליקוליזה, בתנאים בהם גלוקוז אינו מומר לפירובט.
מקור רוב הלקטט אשר מגיע אל הכבד הינו מרקמת השריר. מעגל קורי הינו המסלול המטבולי בו מולקולת לקטט מועברות מהשרירים אל הדם ומשם אל הכבד. בכבד דרך מסלול הגלוקונאוגנזה מיוצר גלוקוז ממולקולת הלקטט. הגלוקוז מופרש בחזרה אל הדם ונקלט ברקמת השריר והמעגל חוזר על עצמו.
מעגל קורי אינו יעיל מבחינה אנרגטית. בתהליך הגליקוליזה, ייצור שתי מולקולות לקטט מניב שתי מולקולות ATP, לעומת זאת ייצור גלוקוזמלקטט דרך מסלול הגלוקונאוגנזה דורש 6 מולקולות ATP – לשם דיוק 4 מולקולות ATP ו – 2 מולקולות GPT אשר ניתן להחשיבן כשוות ל – ATP.
חומצות אמינו גלוקוגניות מעגל קרבס מהווה צומת מטבולית אשר תוצריה קשורים לתהליך הגלוקונאוגנזה. חומצות אמינו אשר עשויות להשתלב במעגל קרבס על יד המרה לתוצריו עשויות למצוא את גורלן המטבולי כחומר מוצר לייצור גלוקוז באופן בלתי ישיר.
גלוטמין
גלוטמין הינה חומצת אמינו. הכליות ותאי המעי משתמשים בגלוטמין כמקור עיקרי לייצור גלוקוז.
גלוטמין מומרת ליון הגלוטמט אשר עשוי להיות מומר לאלפא קטוגלוטרט – מטבוליט של מעגל קרבס. המשך המטבוליזם של לאלפא קטוגלוטרט במעגל קרבס מסתיים באוקסלואצטט, מקור לפוספואנול פירובט.
גלוקונאוגנזה - בקרה הורמונלית
אינסולין אינסולין מופרש בתגובה לאכילה ומסמן לגוף לאכסן אנרגיה. בעקבות הפרשת אינסוליןגלוקוז נכנס אל תאי הגוף, בעיקר כבד, רקמת שריר ורקמת שומן ומאוכסן כגליקוגן או משמש לבניית טריגליצרידים. אינסולין מדכא את תהליך הגלוקונאוגנזה על ידי דיכוי פעילות כל האנזימים אשר מהווים נקודות מעקף לתהליך הגליקוליזה: פירובט קרבוקסילאז, ופוספואנול פירובט קרבוקסיקינאז, פרוקטוז 1,6 ביספוספטאז ו גלוקוז – 6 פוספטאז.
גלוקוקורטיקואידים, גלוקגון ואפינפרין – אדרנלין
להורמונים אלו השפעה הפוכה מזו של אינסולין. הורמונים אלו מופרשים בשעת דחק ומטרתם לאפשר לגוף לנצל את מאגרי הגליקוגן כמקור לאנרגיה בהיעדר מקור חיצוני לגלוקוז – מזון וזירוז בניית מאגרי גליקוגן תוך כדי ניצול מקורות אחרים פרט לגלוקוז.
גלוקונאוגנזה - מעכבים
פעילות האנזים פירובט קרבוקסילאז מעוכבת על יד רמה גבוהה של ADPבתא.
פעילות האנזים פרוקטוז 1,6 ביספוספטאז מעוכבת על ידי עליה בריכוזי פרוקטוז 1,6 ביספוספט, AMP, פרוקטוז 2,6 ביספוספט.
אלכוהול – אתנול
צריכת אלכוהול בכמות גדולה תגרום לעיכוב תהליך הגלוקונאוגנזה. מטבוליזם של אלכוהול גורם לירידה בכמות ה – NAD+ ועליה כמות ה – NADH.
ריכוז נמוך של NAD+ וריכוז גבוה של NADH ישפיעו על התהליכים הבאים:
ריכוז גבוה של NADH גורם לשינוי התגובה בה מעורב לקטט דהידרוגנאז - lactate dehydrogenase לכיוון לקטטולקטט לא יוכל לשמש כסובסטרט לתהליך הגלוקונאוגנזה, מאחר ופירובט מומר ללקטט.
פירובט אשר נוצר מאלנין מומר ללקטט, כך נחסמת דרכה של אלנין כסובסטרט עבור תהליך הגלוקונאוגנזה.
המרת גליצרול לדהידרוקסי אצטון הינו תהליך אשר דורש NDA+, רמה נמוכה של NAD+ אינה מאפשרת המרה זו.
היות ולקטט, אלנין וגליצרול הינם סובסטרטים עיקריים לתהליך הגלוקונאוגנזה, חסימתם המטבולית תשפיע על יעילות הגוף לייצר גלוקוז בכמות מספקת.
גלוקונאוגנזה - Gluconeogenesis
לפגישת היכרות ללא
התחייבות וללא תשלום
תהליך הגלוקונאוגנזה הינו מסלול מטבולי ליצירת גלוקוז ממספר מולקולות כגון: פירובט, לקטט, אלנין, חומצות אמינו גלוקוגניות נוספות, גלוטמט וגליצרול. התהליך מתרחש בעיקר בכבד – האיבר העיקרי לייצור כ 90% מהגלוקוז בתהליך זה. שיעור נמוך של ייצור גלוקוז כ - 10% מתרחש בשרירי השלד, שריר הלב ובמוח.
