תהליך יצירת גופי קטון מתרחש בעיקר במיטוכונדריה בתאי הכבד. יצירת גופי קטון מתרחשת גם בתאי האפיתל בכליות ובתאי עצב - אסטרוציטים, אולם כמות גופי הקטון המיוצרת ברקמות אלו הינה זניחה. ייצור גופי קטון מתקיים גם בתנאים פיזיולוגיים רגילים באדם הבריא, גם כאשר נצרכת כמות פחמימות מספקת. התנאים המקדימים לתהליך מוגבר של יצירת גופי קטון הינם מחסור בגלוקוז, אשר עשוי להיווצר תחת תנאי צום ורעב ממושך, חוסר יכולת או יכולת מופחתת של הגוף לקלוט גלוקוז מהדם במצבים כגון: סוכרת לא מאוזנת או כתוצאה מצריכת אלכוהול כרונית בכמות מוגזמת אשר גורמת לדיכוי תהליך הגלוקונאוגנזה.
מחסור באוקלואצטט בתנאים בהם קיים מחסור בגלוקוז, מתקיים מחסור מקביל באוקסלואצטט. פעולתו התקינה של מעגל קרבס תלויה בדחיסת אוקסלואצטט עם מולקולת אצטיל קו – A. מחסור באוקסלואצטט יגרום למולקולות האצטיל קו אנזים – A להצטבר.
שלב ראשון - הצטברות מולקולות אצטיל קו – A מאפשרת את דחיסתן על ידי האנזיםתיולאז – Thiolase אשר גורם לדחיסת שתי מולקולות אצטיל קו – A ויצירת מולקולת אצטואצטיל קו – A. תגובה זו הינה הפיכה.
שלב שני –האנזים - HMG-CoA synthase גורם לדחיסת מולקולת האצטואצטיל קו – A עם מולקולת אצטיל קו – A נוספת ליצירת מולקולת - -3Hydroxy-3-methylglutaryl CoA - HMG-CoA.
שלב שלישי –האנזים - HMG-CoA lyase גורם לפירוק מולקולת ה- HMG-CoA ל - אצטיל קו – A ולגופיף הקטון הראשון שנוצר בתהליך – אצטואצטט.
שלב רביעי – מולקולת האצטואצטט עשויה באופן ספונטני או על ידי האנזים אצטואצטט דקרבוקסילאז - Acetoacetate decarboxylase לעבור דקרבוקסילציה ופירוק למולקולת פחמן דו חמצני – CO2 ולאצטון או הידרוגנציה על ידי האנזים Beta hydroxybutyrate dehydrogenase ליצירת בטא-הידרוקסי-בוטיראט. תגובה זו הינה הפיכה ונמצאת בשווי משקל תלוי ריכוזי + NADH / NADבמיטוכונדריה.
מאחר וקיים שיווי משקל בין אצטואצטט ל - בטא-הידרוקסי-בוטיראט, ריכוזן בדם לרוב הינו ביחס 1:1. היחס בין בטא-הידרוקסי-בוטיראט ל - אצטואצטט עשוי להשתנות בעקבות עליה ברמת גופי הקטון עד ליחס של 1:10 בהתאמה.
וויסות תהליך הקטוגנזיס
וויסות תהליך הקטוגנסיס תלוי במידה ברבה בריכוזי אינסוליןוגלוקגון בדם. לאינסוליןוגלוקגון השפעה מנוגדת על תהליך הקטוגנסיס בכמה היבטים.
1. פירוק ושחרור חומצות שומן מרקמת השומן תלוי בפעולתו של האנזים ליפאז - Hormone-sensitive lipase. קשירת אינסולין לקולטן לאינסולין ברקמת השומן, גורמת לעיכוב פעולתו של הליפאז וירידה בכמות חומצות השומן אשר משתחררות אל הדם ומגיעות אל הכבד. לגלוקגון השפעה הפוכה ועקיפה דרך ירידה ברמת האינסולין. עליה בריכוז הגלוקגון בדם וירידה ברמת האינסולין תגרום לזרחון ליפאז בתאי השומן ולשחרור מוגבר של חומצות שומן אל הדם ואל הכבד. בנוסף, קטכולאמינים - Catecholamines וההורמון האדרנוקורטיקוטרופי - ACTH - adrenocorticotropic hormone, גורמים לשפעול ליפאז בתאי השומן ומקדמים שחרור חומצות שומן אל הדם. 2. השפעה על פעילות האנזים אצטיל קו אנזים A קרבוקסילאז - Acetyl CoA carboxylase. אצטיל קו אנזים A קרבוקסילאז גורם להמרת מולקולות אצטיל קו – A למלוניל קו – A ולירידה בכמות חומצות השומן אשר נכנסות אל המיטוכונדריה. אינסולין גורם לפעילותו של האנזים ואילו גלוקגון גורם להפסקת פעולתו.
3. השפעה על פעילות האנזים - HMG-CoA synthase. HMG-CoA synthase הינו אנזים קובע קצב בעל פעילות משמעותית בתהליך הקטוגנזסיס. אינסולין גורם להפסקת פעולתו ואילו גלוקגון גורם לפעילותו.
ריכוז גופי קטון בדם בתנאים פיזיולוגיים שונים רמת גופי הקטון בדם נחשבת נורמלית כאשר ריכוזם בדם הינו עד 0.5 mmol/L, עליה מתונה בריכוז גופי הקטון בדם בטווח 0.5 – 1 mmol/L, מכונה היפרקטונמיה – Hyperketonemia. קטוזיס הינו מצב בו ריכוז גופי הקטון נמצאים בטווח שבין 1.5 – 3 mmol/L. קטואצידוסיס –ketoacidosis, חמצת מטבולית עקב עליה ברמת גופי הקטון בדם, הינו מצב בו ה - Ph בדם מתחיל לרדת. במצב זה ריכוז גופי הקטון בדם עולה על 3 mmol/L.
עליה בריכוז חומצות השומן בדם עשויה להתרחש בעקבות מצב צום, תזונה דלה בפחמימות ועתירת שומן וסוכרת לא מאוזנת. במצבים אלו ריכוז חומצות השומןבכבד עולה וכן כמות גופי הקטון המיוצרת בכבד. גופי הקטון אינם מנוצלים בכבד ומופרשים לזרימת הדם הכללית. איברים שונים בניהם רקמת השריר ותאי רירית המעי יכולים לנצל את גופי הקטון כמקור לאנרגיה על ידי חמצונם למולקולות אצטיל קו – A.
חשיבותם של גופי הקטון בתנאים אלו באה לידי ביטוי בעיקר באספקת אנרגיה למוח. באדם הבריא, בתנאים "רגילים" בהם לא מוגבלת כמות הפחמימות מהתזונה, המוח מנצל גלוקוז כמקור הדלק העיקרי. בתנאים בהם קיים מחסור בפחמימות, המוח אינו יכול לנצל חומצות שומן כמקור לאנרגיה ותלוי באספקת גלוקוז וגופי קטון.
יצוא גופי קטון לרקמות הגוף
מטרת ייצור גופי הקטון על יד הכבד הינה אספקת אנרגיהמשומנים לרקמות הגוף, בתנאים בהם קיים מחסור בגלוקוז.
מבין שלושת גופי הקטון הנוצרים: אצטואצטאט, בטא-הידרוקסי-בוטיראט ואצטון, לשניים הראשונים תפקיד באספקת אנרגיה לרקמות הגוף. אצטון אשר מופק בתהליך הקטוגנזסיס, הינו נדיף ומורחק בעיקר על ידי הריאות. ניתן לאבחן חולי סוכרת לא מאוזנים על פי ריח האצטון בנשימתם. על פי הידוע כעת, רוב המחקרים מצביעים על כך שאצטון אינו מתפרק לאנרגיה בגוף האדם. מספר מועט של מאמרים מצביע על האפשרות שאצטון עובר מטבוליזם ומשמש חומר מוצא לתהליך הגלוקונאוגנזה. על פי מחקרים , בעכברים וחיידקים שונים, אצטון עובר מטבוליזם לפירובט – חומר מוצא לייצר גלוקוז.
גורלם של אצטואצטאט ובטא-הידרוקסי-בוטיראט ידוע בבני אדם, כגופי קטון אשר עוברים אל רקמות הגוף השונות, כגון: מוח, לב, תאי המעי ושרירי השלד, לשם אספקת אנרגיה, כתחליף לגלוקוז.
תהליך ניצול גופי הקטון ברקמות אלו הינו תהליך הפוך לקטוגנזסיס ומכונה קטוליזיס.
ריכוז גופי קטון בדם
<0.5
mmol/L
0.5 – 1.5 mmol/L
1.5 - 3
mmol/L
>3
Mmol/L
פירוש התוצאה
טווח נורמלי – עד נמוך
היפרקטונמיה
קטוזיס
קטואצידוזיס
עליה בריכוז גופי קטון בדם עשויה להיגרם כתוצאה מגורמים שונים כגון: סוכרת לא מאוזנת או צום ממושך, היריון, פעילות יתר של בלוטת התריס – היפרתירואידיזם, דיאטות דלות בפחמימות ועתירות שומן, כגון הדיאטה הקטוגנית. יחד עם זאת, באדם הבריא שאינו בצום, לאחר פעילות גופנית מאומצת שמשכה כ – 90 דקות, ניתן להבחין בעליה בריכוז גופי הקטון בדם בטווח 1 - 2 mmol/L.
ברקמות פריפריות, כניסת גופי קטון אל התאים ואל המיטוכונדריה מתבצעת על ידי נשא מסוג – Monocarboxylate transporter 1 –MCT-1. במיטוכונדריה גםבטא-הידרוקסי-בוטיראט וגם אצטואצטאט עוברים קטוליזיס – תהליך פירוק גופי קטון למולקולות אצטיל קו – A. מולקולות האצטיל קו – A נדחסות עם מולקולות אוקסלואצטט ליצירת ציטראט והמשך פעולתו של מעגל קרבס.
חמצון מולקולות בטא-הידרוקסי-בוטיראט מניב כ – 26 מולקולות ATP וחמצון מולקולתאצטואצטאט מניב כ – 23 מולקולות ATP. ההפרש בכמות ה – ATP נובע מכך שחמצון בטא-הידרוקסי-בוטיראט גורם ליצירת +NADH. מולקולת ה – +NADH עשויה לעבור מטבוליזם בתהליך הזרחון החמצוני ליצירת כ – 2.5 ATP בממוצע.
בעוד שבטא-הידרוקסי-בוטיראט עובר חמצון במיטוכונדריה, אצטואצטאט עשוי לשמש בציטוזול כחומר מוצא לייצור אצטואצטיל קו – A ואצטיל קו – A ולשמש כחומר מוצא לייצור שומנים שונים בניהם כולסטרול.
פירוק גופי קטון - Ketolysis
על פי האמור לעיל, גופי הקטון אשר עוברים לרקמות השונות עוברים תהליך חמצון לשם הפקת אנרגיה. למעשה קטוליזיס – הינו התהליך ההפוך לקטוגנסיס – יצירת גופי קטון.
בתהליך הקטוליזיס מתקבלות מולקלות אצטיל קו – A מבטא-הידרוקסי-בוטיראט ומאצטואצטאט. התהליך קצר בהשוואה לתהליך הקטוגנזיס, ללא מולקולת HMG – CoA כמטבוליט ביניים.
שלב ראשון - התגובה הראשונה בתהליך זהה לתגובה הקיימת בתהליך הקטוגנזסיס. מולקולת בטא-הידרוקסי-בוטיראט מומרת בתגובה דו כיוונית על ידי האנזים - Beta hydroxybutyrate dehydrogenase, למולקולת אצטואצטאט. בתגובה נוצרת מולקולת +NADH.
שלב שני – מולקולת האצטואצטאט שנוצרה "מקבלת" נקשרת למולקולת אצטיל קו – A ( שמקורה במולקולת סוקציניל קו – A ) ליצירת מולקולת אצטואצטיל קו - A. האנזים אשר מסייע לתגובה הינו Beta ketoacyl - CoA transferase.
שלב שלישי –האנזים - Thiolase גורם לחיבור בין מולקולת קו אנזים - A למולקולת אצטיל שמקורה באצטואצטיל קו - A וליצירת שתי מולקולות קו אנזים – A.
ברקמות הגוף, מולקולת האצטיל קו – A מגיבות עם אוקסלואצטט להמשך פעולתו של מעגבל קרבס ותהליכי הפקת ATP.
גופי קטון - Ketone Bodies
גופי קטון - Ketone Bodies, הינם תוצרי חמצון מוגבר של שומניםבכבד. תהליך ייצור גופי הקטון נקרא קטוגנזיס – ketogenesis ומתרחש באופן טבעי כאשר גופי הקטון מיוצרים בכמות קטנה.
בזמן רעב, תזונה דלה מאד בפחמימות, צריכה מוגזמת של אלכוהול או כתוצאה מתהליכים בהם חל חמצון שומנים מוגבר כגון סוכרת, כמות גופי הקטון המיוצרת בגוף גדלה. היות וגופי הקטון עשויים לגרום לשינוי ב – Ph בדם, ריכוז גבוה של גופי קטון עלול לגרום לחמצת מטבולית אשר מוגדרת כקטואצידוזיס – Ketoacidosis.
מבנה ותכונות גופי הקטון
גופי הקטון הינם מולקולות מסיסות במים. תכונה זו מקנה לגופי הקטון יכולת שינוע מהירה במחזור הדם ומעבר לרקמות הגוף לשם ניצול לאנרגיה, ללא הצורך בקשירה לאלבומין או שינוע על ידי ליפופרוטאינים.
שלושה גופי קטון מוכרים: אצטואצטאט - Acetoacetate, אצטון - Acetoneובטא-הידרוקסי-בוטיראט - beta-Hydroxybutyrate. גופי הקטון, פרט לאצטון, הינם חומצות אך ההתייחסות לגביהם הינה לפי שמות הבסיסים המצומדים, מאחר וצורת הבסיס המוצמד מתקיימת תחת תנאים פיזיולוגיים רגילים.
